MERTK/AXL雙重激酶抗癌抑制劑開發

新成份新藥開發躍進計畫

產出具活體腫瘤抑制藥效及免疫調節活性高潛力的先導化合物1.先導化合物具MERTK與AXL激酶抑制活性: IC50< 20 nM2.體外肝細胞微粒體穩定性>90%3.化合物MERTK與AXL選擇性:IC50> 600 nM4.合成化合物口服吸收率(F = 44%)

實驗室階段

此類新穎雙重標靶激酶抑制劑將可帶動全球標靶抗癌藥物與免疫抗腫瘤藥物需求增加，刺激全球精準治療市場與伴隨式診斷醫療市場的進一步成長。

新穎MERTK與AXL小分子酪氨酸雙重激酶抗癌抑制劑可定位於多樣市場需求，包含通用型激酶抑制劑、癌症標靶治療，和免疫腫瘤學市場。

化學合成分析、藥理實驗、蛋白質結晶及動物實驗操作等設備。

具備化學合成、分析、藥物動力與藥物代謝、動物藥理或新藥臨床開發經驗專才人員。

運用國衛院生技藥研所之專利保護之特有激酶特異性小分子合成化物資料庫快速產出具MERTK與AXL雙效抑制劑，在鼠源三陰性乳癌4T1 動物模型中顯示BPR5K230抗癌活性優於AXL 選擇性試劑 BGB324 和 Pan TAM 激酶抑製劑 RXDX-106競爭藥物，並降低肺腫瘤發生率。在鼠源三陰性乳癌4T1 動物模型中顯示BPR5K230抗癌活性優於競爭藥物Ono-7475。優化先導化合物BPR5K294抗癌活性和競爭藥物Ono-7475同樣有效，對肝臟與腎臟指數無不良影響。我們將以5K230作後續候選發展藥物開發工作，以5K294作為備用後選發展藥物。

The criteria for candidate is 1. Good MERTK and AXL kinase selectivity, 2. Good oral bioavailability (F >20%), 3. Better anti-tumor efficacy than the benchmark compound, and 4. Good safety and toxicity profiles. We have identified a candidate-like optimized lead compound BPR5K230. 5K230 produced greater anti-tumor efficacy than benchmark compound ONO-7475 in murine TNBC tumor model at the same dose.We will nominate a developmental candidate and proceed preclinical development.